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多肽及核酸類藥物

多肽類藥物和核酸類藥物憑借其獨(dú)特的藥理作用和廣闊的市場前景，成為當(dāng)前醫(yī)藥市場的兩大熱門細(xì)分領(lǐng)域。隨著我國鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)政策的出臺，未來會有更多的具有顯著臨床效果的多肽與核酸類創(chuàng)新藥和仿制藥獲批上市。多肽與核酸類藥物具備無限的潛力。賽默飛TSQ Plus系列三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀以其出色的定量能力，能為多肽與核酸類藥物的定量檢測提供保障。下邊本作者將從多肽及核酸類藥物應(yīng)用案例出發(fā)來介紹。

TSQ Quantis Plus

TSQ Altis Plus

TSQ Plus系列三重四極桿質(zhì)譜

多肽藥物作為一種新興的治療手段，不僅具有高活性和強(qiáng)選擇性，能精準(zhǔn)靶向疾病相關(guān)受體。而且在免疫原性方面相對較低，減少了不必要的免疫反應(yīng)。司美格魯肽能夠有效控制血糖水平，抑制腸蠕動、增加飽腹感，抑制食欲。近年來成為肥胖患者的新寵。本節(jié)應(yīng)用方案建立了血漿中司美格魯肽的檢測方法。

司美格魯肽4電荷態(tài)下TSQ Plus系列質(zhì)譜優(yōu)化界面（注意電荷量）（點(diǎn)擊查看大圖）

實(shí)驗(yàn)中采用1:3乙腈蛋白沉淀后直接進(jìn)樣的前處理方式，進(jìn)樣5μL，靈敏度良好，線性1ng/mL-500ng/mL線性關(guān)系良好，兩種電荷態(tài)下司美格魯肽線性判定系數(shù)r2均在0.996以上。各校正點(diǎn)偏差均在10%以內(nèi)。1ng/mL血漿樣品經(jīng)蛋白沉淀處理后6針穩(wěn)定性RSD為3.67%。

5ng/mL的實(shí)際濃度樣品4電荷下特征譜圖

（點(diǎn)擊查看大圖）

5ng/mL的實(shí)際濃度樣品3電荷下特征譜圖

（點(diǎn)擊查看大圖）

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實(shí)驗(yàn)中建立了LCMS聯(lián)用檢測血漿中的司美格魯肽的分析方法，LOQ實(shí)際濃度達(dá)到1ng/mL進(jìn)樣5μL。

在多肽藥物發(fā)展的同時(shí)，核酸藥物的發(fā)展也備受關(guān)注。核酸類藥物從源頭干預(yù)疾病發(fā)生發(fā)展，成為近年來醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本節(jié)小作者采用實(shí)際核酸樣品在TSQ Plus系列質(zhì)譜上測試實(shí)驗(yàn)為例來闡述。某4電荷的核酸在2ng/mL血漿中經(jīng)液液萃取后，實(shí)際濃度0.4ng/mL進(jìn)樣5μL，信噪比等于38.6，滿足定量需求，6針穩(wěn)定性良好，RSD在4%以內(nèi)。

某4電荷的核酸2ng/mL（實(shí)際濃度0.4ng/mL）血漿加標(biāo)樣特征譜圖（點(diǎn)擊查看大圖） 

核酸2ng/mL-1000ng/mL（實(shí)際濃度0.4ng/mL-200ng/mL）血漿加標(biāo)樣標(biāo)曲，判定系數(shù)r2=0.9993，各點(diǎn)偏差在10%以內(nèi)。（點(diǎn)擊查看大圖）

多肽核酸藥物分析方法開發(fā)

注意事項(xiàng)分享

色譜方法開發(fā)注意事項(xiàng)：

多肽及核酸為兩性物質(zhì)，極性比較大，保留相對較弱，且很容易在色譜柱殘留（用含有0.4-1%甲酸的常規(guī)洗針液洗針）；多肽及核酸的分子量比較大，因此常規(guī)用于小分子的色譜柱（孔徑120Å ) 并不適合多肽分析，需要用300Å；多肽在新的色譜柱上很容易發(fā)生吸附現(xiàn)象，導(dǎo)致峰形差，需要對色譜柱進(jìn)行鈍化處理（包括在流動相中加萬分之一的血漿或者白蛋白）。

前處理注意事項(xiàng)：

無法像小分子,找到一種合適的前處理方法。蛋白沉淀法幾乎使得目標(biāo)肽一起沉淀，特別是分子量較大時(shí)（大于一萬的將不適合蛋白沉淀的前處理）;液液萃取可能無法提取出目標(biāo)肽或核酸（需要用SPE或者超濾等方式）。

多肽及核酸藥物容易發(fā)生非特異性吸附：

蛋白沉淀上清液，N2揮干造成多肽的損失；多肽及核酸標(biāo)曲配制過程中的非特異性吸附（選擇合適的槍頭及容器）。

質(zhì)譜SRM采集方法開發(fā)注意事項(xiàng)：

大多數(shù)多肽及核酸很難找到特征性的碎片離子，低能量下，沒有碎片離子生成，而高能量下又生成很多小的碎片離子；此時(shí)可以運(yùn)用SRM的母離子進(jìn)行定量或者SIM模式下抽提高響應(yīng)電荷態(tài)離子流來進(jìn)行定量。此時(shí)也同樣具備高的專屬性；多肽及核酸在進(jìn)行碎裂時(shí)，往往會產(chǎn)生很多響應(yīng)很高但特異性不好的亞銨離子，這些離子會干擾SRM抽提離子通道的選擇，盡量不選擇低于200以下的，這些離子的通道的特異性差會有較高的背景干擾。

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